La Biobanque
québécoise de
la COVID-19

Cette étude analyse les variations génétiques liées à la COVID-19 grave en utilisant le séquençage génomique de 7 491 individus gravement malades et de 48 400 témoins. L’étude identifie 23 variantes indépendantes prédisposant à une forme sévère de la maladie, dont 16 nouvelles, impliquant des gènes associés à la signalisation de l’interféron, la différenciation des leucocytes et le statut de sécréteur des antigènes du groupe sanguin. Des analyses d’expression génique et de randomisation mendélienne mettent en évidence des cibles thérapeutiques potentielles, notamment des molécules d’adhésion des cellules myéloïdes et le facteur de coagulation F8. Ces résultats suggèrent un modèle multifactoriel dans la pathophysiologie de la COVID-19 grave, avec des mécanismes liés à la réplication virale et à l’inflammation pulmonaire.

Le groupe OAS1/2/3 a été identifié comme un locus de risque pour la forme grave de la COVID-19 chez les individus d’ascendance européenne, avec un haplotype protecteur d’environ 75 kilobases (kb) dérivé des Néandertaliens dans la région chromosomique 12q24.13. Cet haplotype contient une variante d’épissage du gène OAS1, présente chez les personnes d’ascendance africaine indépendamment de l’hérédité néandertalienne. À l’aide d’approches de cartographie fine trans-ancestrales dans un échantillon de 20 779 cas hospitalisés, l’étude montre que cette variante d’épissage est probablement le SNP responsable de l’association à ce locus, ce qui implique fortement le gène OAS1 comme un gène effecteur influençant la gravité de la COVID-19.

Cette étude explore l’impact combiné des variants exoniques communs et rares sur la sévérité du COVID-19 en utilisant un modèle d’apprentissage automatique basé sur des données de séquençage d’exome de 4000 patients. Un ensemble de modèles de régression LASSO a permis d’identifier des marqueurs génétiques clés, intégrés dans un score polygénique interprétable. Les variants sélectionnés incluent des mutations ultra-rares à communes, avec environ 25 % spécifiques au sexe. L’analyse des voies biologiques impliquées confirme la nature multi-organes de la maladie. Ce modèle pourrait améliorer le diagnostic, les traitements et la prise en charge clinique de la COVID-19.