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Rébillard RM, Charabati M, Grasmuck C, Filali-Mouhim A, Tastet O, Brassard N, et al.
J Clin Invest. 2021;131(8):e145853.

Cette étude a comparé les profils immunitaires des patients hospitalisés pour une infection aiguë par le SARS-CoV-2 avec ceux de patients atteints d’autres maladies aiguës et de témoins sains. À l’aide de la cytométrie en flux, plusieurs dysrégulations des sous-ensembles de cellules immunitaires ont été observées, notamment une diminution des proportions de cellules T, qui étaient similaires entre l’infection par le SARS-CoV-2 et d’autres maladies aiguës. Cependant, des différences spécifiques ont été identifiées dans les sous-ensembles myéloïdes et lymphocytaires, associées au statut SARS-CoV-2, telles qu’une proportion élevée de neutrophiles matures/activés ICAM-1+, de monocytes ALCAM+ et de cellules T CD8+CD38+. Certaines altérations immunitaires spécifiques au SARS-CoV-2 ont montré des corrélations avec la sévérité de la maladie, l’issue clinique à 30 jours et la mortalité. Ces résultats fournissent une compréhension des dysrégulations immunitaires spécifiquement liées à l’infection par le SARS-CoV-2 et ouvrent la voie au développement de biomarqueurs pour stratifier les patients COVID-19 à risque de mauvais pronostic, tout en mettant en lumière des cibles thérapeutiques potentielles.

Zhou S, Butler-Laporte G, Nakanishi T, Morrison DR, Afilalo J, Afilalo M, et al.
Nat Med. 2021 Apr;27(4):659‑67.

Pour identifier les protéines circulantes influençant la susceptibilité et la gravité du COVID-19, nous avons mené une étude de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons, analysant rapidement des centaines de protéines circulantes tout en réduisant les biais dus à la causalité inversée et aux confusions. Dans un échantillon de 14 134 cas et 1,2 million de témoins, nous avons observé qu’une augmentation d’une unité d’écart-type des niveaux de OAS1 était associée à une réduction de la mortalité ou de la ventilation en raison de la COVID-19 (odds ratio (OR) = 0,54, P = 7 × 10^-8), des hospitalisations (OR = 0,61, P = 8 × 10^-8) et de la susceptibilité (OR = 0,78, P = 8 × 10^-6). Une étude de cas-témoins réalisée auprès de 504 individus a confirmé que des niveaux plus élevés de OAS1 plasmatiques en état non infectieux étaient associés à une réduction de la susceptibilité et de la gravité de la COVID-19. Des analyses supplémentaires ont suggéré qu’un isoforme néandertalien de OAS1 dans les individus d’ascendance européenne conférait cette protection. Ainsi, les données issues de la RM et de l’étude cas-témoins soutiennent un rôle protecteur de OAS1 contre les issues graves de la COVID-19, et des agents pharmacologiques augmentant les niveaux de OAS1 pourraient être priorisés pour le développement de médicaments.

Butler-Laporte G, Nakanishi T, Mooser V, Morrison DR, Abdullah T, Adeleye O, et al.
PLOS Medicine. 2021 Jun 1;18(6):e1003605.

Les niveaux accrus de vitamine D, mesurés par le 25-hydroxyvitamine D (25OHD), ont été suggérés comme un facteur protecteur contre la COVID-19, mais les études observationnelles sont sujettes à des biais de confusion. Cette étude a utilisé la randomisation mendélienne (MR) pour évaluer l’effet causal des niveaux circulants de 25OHD sur la susceptibilité et la sévérité du COVID-19. À partir des données génétiques de 443 734 individus, aucun lien significatif n’a été observé entre une augmentation génétiquement déterminée des niveaux de 25OHD et le risque d’infection, d’hospitalisation ou de forme sévère de COVID-19. Ces résultats, confirmés par plusieurs analyses de sensibilité, suggèrent que la supplémentation en vitamine D ne constitue pas une stratégie efficace de prévention ou de traitement de la COVID-19, et que d’autres approches thérapeutiques devraient être priorisées dans les essais cliniques.

Knoppers B, Beauvais M, Joly Y, Zawati MH, Rousseau S, Chassé M, et al.
Journal of law and the biosciences. 2020 May 8;7:lsaa020.

Cet article propose une approche en trois volets pour le consentement à la biobanque dans la recherche sur la COVID-19, reliant les patients COVID-19, les patients atteints de maladies respiratoires/infectieuses et les participants à des études longitudinales. Il explore différentes stratégies de consentement et décrit un modèle d’accès aux échantillons et données, adaptable aux cadres juridiques locaux. L’objectif est de créer une infrastructure de recherche favorisant une science ouverte, transparente et robuste pour mieux comprendre et répondre à la pandémie.

Hultström M, Lipcsey M, Morrison DR, Nakanishi T, Butler-Laporte G, Chen Y, et al.
Critical Care. 2022 Oct 21;26(1):322.

Cette étude examine l’impact de la déshydratation sur la réponse physiologique d’estivation et ses implications pour la COVID-19. En analysant 374 patients des soins intensifs d’Uppsala et 1052 patients de la Biobanque québécoise de la COVID-19 (BQC19), les résultats montrent que la déshydratation aiguë est corrélée à une augmentation des osmolytes organiques et à des complications graves. La déshydratation est plus fortement liée aux symptômes physiques du long COVID qu’aux symptômes mentaux. L’analyse métabolomique révèle une augmentation des acides aminés, suggérant une dégradation protéique associée à l’estivation.

Butler-Laporte G, Gonzalez-Kozlova E, Su CY, Zhou S, Nakanishi T, Brunet-Ratnasingham E, et al.
Clinical Proteomics. 2022 Sept 28;19(1):34.

L’infection sévère par le virus SARS-CoV-2 entraîne des modifications importantes des protéines immunitaires circulantes, mais leur dynamique temporelle et leur rôle causal restent mal compris. Dans cette étude, l’abondance de 147 protéines immunitaires a été mesurée dans deux grandes cohortes hospitalières au Canada et aux États-Unis. Parmi elles, 69 présentaient des différences significatives entre les cas sévères nécessitant une assistance respiratoire et les contrôles. L’analyse a révélé trois grands groupes de protéines fortement corrélées, rendant difficile l’identification des acteurs causaux directs de la sévérité de la maladie. Par ailleurs, cinq protéines ont montré des différences selon le sexe, dont trois (CCL26, IL1RL2 et IL3RA) étaient également associées à des formes sévères de COVID-19, offrant un éclairage sur les disparités de pronostic entre hommes et femmes. Ces résultats mettent en évidence des protéines immunitaires étroitement liées à la sévérité de la COVID-19 et ouvrent la voie à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l’évolution de la maladie

Paranjpe I, Jayaraman P, Su CY, Zhou S, Chen S, Thompson R, et al.
MedRxiv 2022 Aug 29: 2021.12.09.21267548

Caractérisation protéomique des lésions rénales aiguës chez les patients hospitalisés pour une infection au SARS-CoV2.

Cette étude explore les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents à l’insuffisance rénale aiguë (AKI) associée à la COVID-19, en utilisant la protéomique pour identifier des marqueurs de la fonction rénale à court et long terme. Dans une cohorte de découverte (n = 437), environ 4000 protéines plasmatiques ont été mesurées, révélant 413 protéines avec des niveaux plasmatiques élevés et 40 avec des niveaux faibles associés à l’AKI liée à la COVID (p ajusté < 0,05). Parmi celles-ci, 62 protéines ont été validées dans une cohorte externe (n = 261). L’étude montre que l'AKI est liée à des marqueurs de lésion tubulaire (NGAL) et lésion du myocarde. De plus, 25 de ces protéines sont significativement associées à une diminution de la filtration glomérulaire, notamment des protéines comme la desmocolline-2 et la cystatine-C, indiquant une dysfonction tubulaire. Les résultats suggèrent que l’insuffisance rénale aiguë et à long terme dans la COVID-19 est liée à des processus multifactoriels, notamment l'instabilité hémodynamique et les lésions myocardiques.

Pathak GA, Karjalainen J, Stevens C, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al.
Nature. 2022 Aug;608(7921):E1‑10.

Cette étude présente une méta-analyse d’études de GWAS réunissant 125 584 cas de COVID-19 et plus de 2,5 millions de témoins provenant de 60 études réparties sur 25 pays. Onze nouveaux loci génomiques significatifs ont été identifiés par rapport aux précédents, notamment des gènes liés à la susceptibilité et à la sévérité de la maladie, tels que SFTPD, MUC5B et ACE2. Les analyses ont examiné trois phénotypes : les individus gravement malades nécessitant un soutien respiratoire, les cas modérés ou graves hospitalisés et l’ensemble des cas rapportés d’infection par le SARS-CoV-2, quel que soit le symptôme. Un total de 23 loci ont montré une association significative avec le COVID-19 (P < 5 × 10−8), dont 20 ont conservé leur signification après correction pour les tests multiples (P < 1,67 × 10−8). Comparativement à l'analyse précédente, un seul locus (rs72711165) n’a pas été répliqué, tandis que tous les autres ont montré une augmentation significative de la validité statistique. Ces découvertes apportent des éclairages essentiels sur les mécanismes biologiques de la susceptibilité et de la sévérité du COVID-19.

Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al.
Nature. 2022 Jul;607(7917):97‑103.

Cette étude analyse les variations génétiques liées à la COVID-19 grave en utilisant le séquençage génomique de 7 491 individus gravement malades et de 48 400 témoins. L’étude identifie 23 variantes indépendantes prédisposant à une forme sévère de la maladie, dont 16 nouvelles, impliquant des gènes associés à la signalisation de l’interféron, la différenciation des leucocytes et le statut de sécréteur des antigènes du groupe sanguin. Des analyses d’expression génique et de randomisation mendélienne mettent en évidence des cibles thérapeutiques potentielles, notamment des molécules d’adhésion des cellules myéloïdes et le facteur de coagulation F8. Ces résultats suggèrent un modèle multifactoriel dans la pathophysiologie de la COVID-19 grave, avec des mécanismes liés à la réplication virale et à l’inflammation pulmonaire.

Huffman JE, Butler-Laporte G, Khan A, Pairo-Castineira E, Drivas TG, Peloso GM, et al.
Nat Genet. 2022 Feb;54(2):125‑7.

Le groupe OAS1/2/3 a été identifié comme un locus de risque pour la forme grave de la COVID-19 chez les individus d’ascendance européenne, avec un haplotype protecteur d’environ 75 kilobases (kb) dérivé des Néandertaliens dans la région chromosomique 12q24.13. Cet haplotype contient une variante d’épissage du gène OAS1, présente chez les personnes d’ascendance africaine indépendamment de l’hérédité néandertalienne. À l’aide d’approches de cartographie fine trans-ancestrales dans un échantillon de 20 779 cas hospitalisés, l’étude montre que cette variante d’épissage est probablement le SNP responsable de l’association à ce locus, ce qui implique fortement le gène OAS1 comme un gène effecteur influençant la gravité de la COVID-19.